Introducción
Las redes metal-orgánicas (MOFs por sus siglas en inglés Metal-Organic Frameworks), recientemente reconocidas con el premio Nobel de Química 2025, son materiales híbridos cristalinos formados por nodos inorgánicos (iones, clústeres, etc.) interconectados mediante ligandos orgánicos multidentados. Gracias a su excepcional porosidad (hasta 7000 m2/g; superficie de un campo de fútbol) y versatilidad estructural y química (a priori toda la tabla periódica),[1,2]12 presentan un extraordinario potencial en numerosos campos de aplicación (ej. energía, medioambiente, salud).[3,4]34 En biomedicina, cabe destacar que desde 2006 donde se demostró por primera vez su potencial en liberación controlada de fármacos y bioimagen.[5,6]56 Desde entonces han habido grandes avances[7]: 1) biocompatibilidad y efecto teranóstico combinado de MOFs nanométricos (nanoMOFs) basados en hierro,[8] 2) MOFs intrínsicamente bioactivos,[9] 3) MOFs en terapia fototérmica (TFT),[10] 4) combinación sinérgica de terapia fotodinámica (TFD) y TFT,[11] 5) asociación de fototerapia e inmunoterapia,[12,13]1213 o 6) primer ensayo clínico con MOFs para radioterapia,[14,15]1415 constituyendo las bases de un nuevo campo de investigación.
Muchos de estos avances no habrían sido posibles sin demostrar la biocompatibilidad de MOFs y combinarlos con otras especies orgánicas (ej. fármacos, gases biológicos, macromoléculas, polímeros) o inorgánicas (ej. complejos, óxidos, nanopartículas metálicas).[16–21]161718192021 En esta revisión, nos centraremos en la asociación de MOFs con nanopartículas plasmónicas (PNPs) por su gran interés para terapias combinadas, principalmente en oncología. Mientras los MOFs permiten la encapsulación y liberación controlada de numerosos principios activos, actividad intrínseca y gran versatilidad, las PNPs son valiosas herramientas para bioimagen, fototerapia y como sensores.[22,23]2223 Generalmente basadas en metales nobles como Au y Ag, la resonancia de plasmón superficial localizado (LSPR, por sus siglas en inglés Localized Surface Plasmon Resonance) de las PNPs les otorga propiedades ópticas singulares, incluyendo una intensa absorción y dispersión de la luz, la amplificación local de campos electromagnéticos y una elevada eficiencia en la conversión fototérmica. Sin embargo, su aplicación práctica suele verse limitada por su baja estabilidad coloidal, ya que su frecuente agregación o sinterización pueden alterar de manera significativa sus propiedades plasmónicas y comprometer su rendimiento óptico.[20,24]2024
Para favorecer su estabilidad coloidal, se ha propuesto recientemente la integración de las PNPs en MOFs.[25,26]2526 En particular, los MOFs a escala nanométrica (nanoMOFs) favorecen una interacción eficiente con sistemas biológicos,[5,27]527 permitiendo optimizar su bioseguridad y biodistribución, entre otros.
En este contexto, la integración de las PNPs en nanoMOFs ha impulsado el desarrollo de nanomedicinas PNP@MOF, las cuales conservan las propiedades ópticas de las PNPs y, al mismo tiempo, se benefician del entorno protector y funcional proporcionado por el nanoMOF. Esta combinación proporciona una mayor estabilidad y multifuncionalidad favoreciendo su aplicación en diversos campos como la biomedicina, el detección y la (foto)catálisis.[28–30]282930 En el ámbito de la biomedicina, y particularmente en el tratamiento del cáncer, estos nanocomposites han demostrado un notable potencial como sistemas multiterapéuticos y teranósticos.[31,32]3132 Diferentes modalidades terapéuticas, como la terapia fototérmica (TFT, destrucción del tumor mediada por hipertermia inducida por luz), la terapia fotodinámica (TFD, generación localizada de especies reactivas de oxígeno), la quimioterapia (tratamiento convencional basado en fármacos citotóxicos) activada o no por estímulos externos (ej. temperatura, pH, luz), la inmunoterapia (activación o modulación del sistema inmunitario), la radioterapia (RT, daño del ADN inducido por radiación ionizante) y la cirugía (ablación del tumor) pueden combinarse con PNPs@MOFs para generar efectos sinérgicos y mejorar la eficacia del tratamiento. De forma complementaria, las propiedades ópticas y electrónicas de estos materiales los hacen especialmente atractivos en diagnóstico e imagen biomédica, incluyendo técnicas como la imagen fotoacústica o la tomografía computarizada, lo que permite el seguimiento y la monitorización del tratamiento en tiempo real.[33,34]3334
Estrategias sintéticas
La asociación de las PNPs en nanoMOFs se basa en estrategias sintéticas diseñadas para preservar tanto la integridad estructural del MOF como la funcionalidad plasmónica de las PNPs. En general, se han propuesto tres enfoques sintéticos: i) arquitecturas núcleo-corteza (core-shell o “bottle-around-a-ship”), en las que PNPs preformadas actúan como núcleo para el crecimiento del MOF; ii) encapsulación, donde las PNPs deben difundir en la porosidad del MOF; y iii) reducción in situ, también conocida como estrategia “ship-in-a-bottle”, en la que los precursores metálicos de las PNPs se introducen y reducen dentro del MOF previamente formado.
Más recientemente, han surgido enfoques híbridos que combinan estas metodologías o incorporan nanopartículas multimetálicas, dando lugar a nanomedicinas más avanzadas.
Encapsulación
Esta estrategia implica la difusión de PNPs, previamente sintetizadas, en la porosidad de un MOF preformado (Figura 1).[35,36]3536 Este enfoque es experimentalmente sencillo, pero depende en gran medida de la relación entre el tamaño de las PNPs y las dimensiones de los poros del MOF. En la práctica, se favorece el uso de PNPs esféricas, ya que las morfologías anisotrópicas pueden presentar limitaciones estéricas y orientaciones desfavorables dentro de la red porosa.[37]
En esta estrategia de síntesis, se emplean principalmente dos métodos de encapsulación: la molienda mecánica y la impregnación. Aunque la molienda mecánica puede forzar la entrada de PNPs en la estructura porosa, su uso es limitado debido a la posible agregación de las PNPs y al deterioro de la cristalinidad y la porosidad del MOF bajo esfuerzo mecánico. Por el contrario, la impregnación, basada en la mezcla de dispersiones coloidales de ambos componentes (PNPs y MOF), constituye una alternativa más suave, aunque requiere una cuidadosa selección de disolventes y condiciones experimentales para evitar su degradación. La eficiencia de la encapsulación depende de factores como el tiempo, la temperatura y el área superficial disponible, siendo generalmente favorecida por tiempos de contacto prolongados y temperaturas más elevadas.[37–39]373839 Por ello, el uso de MOFs estables química y térmicamente resulta crucial para el éxito de esta estrategia.
La encapsulación se utiliza menos que las vías core-shell y de reducción in situ, probablemente debido a la dificultad intrínseca de sintetizar PNPs lo suficientemente pequeñas como para difundir en los poros del MOF sin recurrir al uso de una plantilla (template). Como ejemplo, Xu et al. encapsularon nanoestrellas de oro (AuNS) con carga positiva en nanohojas 2D de Zn-MOF mediante autoensamblaje electrostático.[40] La caracterización confirmó que las AuNS se distribuían uniformemente sobre la superficie del Zn-MOF en forma de partículas individuales.
En conjunto, aunque la encapsulación constituye una vía sintética sencilla y versátil, está fuertemente limitada por el tamaño de las nanopartículas, las restricciones difusionales y las dificultades asociadas a la determinación precisa de su localización dentro de la estructura del MOF.
Core-shell
Los nanocomposites PNP@MOF core-shell consisten en una PNP central recubierta por una capa de MOF formando una arquitectura que proporciona una estabilización eficaz y, al mismo tiempo, preserva las propiedades ópticas de la PNPs (Figura 2). Sin embargo, la síntesis de estos composites representa un gran reto debido a la frecuente incompatibilidad entre los requisitos fisicoquímicos necesarios para la cristalización del MOF y la estabilidad de las PNPs. En este sentido, los MOFs suelen sintetizarse bajo condiciones agresivas (ej. temperatura, presión, pH) que pueden inducir la degradación, agregación o sinterización de las PNPs, mientras que la presencia de estas PNPs puede alterar las rutas de nucleación y los equilibrios termodinámicos implicados en la formación del MOF.
La formación de este tipo de composites depende de varios factores: i) la superficie de la PNP debe proporcionar centros de anclaje adecuados para favorecer la nucleación del MOF, lo que depende de la afinidad entre los precursores del MOF y dicha superficie;[41,42]4142 ii) la falta de compatibilidad cristalográfica entre la PNP y el MOF puede dificultar la nucleación y reducir la probabilidad de un crecimiento uniforme de la corteza;[41] y iii) las condiciones sintéticas deben ajustarse cuidadosamente para preservar la estabilidad coloidal de las PNPs, especialmente en aquellas con alta relación superficie/volumen.[43]En este sentido, es frecuente encontrar varias PNPs rodeadas por el MOF. Por tanto, la obtención de composites PNP@MOF core-shell bien definidos suele requerir un delicado equilibrio entre estos parámetros.[41]
Por estas razones, generalmente se ha utilizado el imidazolato de Zn, ZIF-8, como MOF ya que permite su formación bajo una amplia variedad de condiciones suaves (disolvente, temperatura y método de síntesis) compatibles con la estabilidad de las PNPs.[44,45]4445
Otros ejemplos incluyen MOFs robustos y altamente porosos (~2600 m2·g-1) basados en zirconio, como NU-1000 y PCN-222, que presentan además fotoactividad intrínseca,[46-48]464748 contribuyendo con funcionalidades adicionales (ej. fluorescencia, sensorización). En conjunto, el uso de MOFs estructuralmente robustos y versátiles resulta clave para garantizar la estabilidad, funcionalidad y efectividad de los composites plasmónicos en entornos biológicos, especialmente en terapias oncológicas.
Reducción in situ
La formación de composites PNP@MOF mediante reducción in situ consiste en la formación de PNPs en los poros o en la matriz del MOF mediante la reducción química, sonoquímica o fotoquímica de un precursor metálico (Figura 3). A diferencia de la estrategia de encapsulación, este enfoque no está limitado por el tamaño de los poros del MOF y permite un mayor control sobre el confinamiento de las PNPs dentro de la estructura. Sin embargo, un crecimiento no controlado puede provocar daños estructurales en el MOF (ej. generación de defectos, colapso de porosidad), por lo que resulta esencial controlar con precisión los procesos de nucleación y la cinética de crecimiento de las PNPs.
La estrategia de reducción in situ se ha utilizado ampliamente debido a la posibilidad de generar PNPs ultrapequeñas (incluso clústeres metálicos) y a su elevada versatilidad, pudiendo aplicarse a una amplia variedad de MOFs. Por ejemplo, se han incorporado nanopartículas de oro (AuNPs) en la matriz de UiO-66, UiO-66-NH2 o IRMOF-3 mediante reducción química in situ (usando NaBH4 como reductor), dando lugar a composites (AuNP@MOF) útiles en detección y catálisis. Es importante señalar que la localización de las AuNPs dentro de los poros sigue siendo difícil de confirmar.[49,50]4950 Otros ejemplos se basan en la formación de composites basados en AuNPs o AgNPs y diversos MOFs (ZIF-7(Zn), ZIF-11(Zn), MIL-101(Cr) MIL-88B_NH2(Fe)), lo que demuestra la amplia aplicabilidad de esta estrategia en diferentes topologías y composiciones del MOF.[51-54]51525354
Otros métodos incluyen la reducción foto-química in situ, que permite un control fino sobre el tamaño y la distribución de las PNPs. Como ejemplo, nuestro grupo desarrolló una metodología para la formación de nanoclústeres de plata (AgNCs) mediante fotorreducción, confirmando mediane técnicas microscópicas avanzadas su localización en los poros del MOF fotoactivo de Ti, MIL-125-NH2.[55]
Si bien persisten desafíos relacionados con el control preciso del crecimiento de las PNPs y su localización dentro de la matriz porosa, los ejemplos descritos evidencian la gran flexibilidad y versatilidad de la estrategia de reducción in situ para la obtención de nanocomposites plasmónicos avanzados.
Nanoplataformas avanzadas
Aparte de las arquitecturas más convencionales descritas anteriormente, en los últimos años se han intensificado los esfuerzos dirigidos al desarrollo de nanocomposites PNP@MOF más avanzados,[56] como i) sistemas con nanopartículas multimetálicas; ii) estructuras huecas y arquitecturas yolk-shell; iii) sistemas multicapa; y iv) arquitecturas híbridas. Estas arquitecturas complejas permiten ajustar con mayor precisión las propiedades fisicoquímicas, ópticas y catalíticas del composite resultante, mediante el control de la composición, la distribución espacial y el confinamiento de las nanopartículas dentro de la matriz del MOF.
Como ejemplo, Guo et al. desarrollaron una nanoplataforma híbrida,[57] DOX@AuNRs-MSNs-MOF, basada en nanovarillas de Au (AuNRs) recubiertos de sílice mesoporosa y una cubierta del MOF crecida in situ, integrando liberación controlada del fármaco antitumoral doxorrubicina (DOX), fototermia e imagen multimodal para aplicaciones teranósticas. También, Chen et al. fabricaron una nanoplataforma,[58] DOX-Pt-tipped Au@ZIF-8, basada en nanorods de Au decorados selectivamente con Pt y, posteriormente, encapsulados junto con DOX en ZIF-8. Este nanocomposite combina propiedades plasmónicas y propiedades en tomografía/fototérmia, permitiendo la terapia quimio-fototérmica combinada bajo irradiación en el infrarrojo cercano (NIR-II). De forma similar, MOFs basados en Zr decorados con Pt y recubiertos posteriormente con una corteza (nanoshell) de oro demostraron multifuncionalidad fototérmica, catalítica y de imagen multimodal.[59] Más recientemente, nuestro grupo de investigación ha demostrado que los MOFs también constituyen excelentes soportes para la formación controlada de PNPs bimetálicas. En este sentido, nanopartículas de aleación Au/Ag confinadas en la porosidad de MIL-125-NH2(Ti) fueron obtenidas mediante reemplazo galvánico, preservando la estructura cristalina y la estabilidad coloidal del MOF.[60] La combinación de ambas especies metálicas permitió potenciar la interacción con radiación ionizante respecto al MOF inicial.
Aunque la determinación precisa de la naturaleza, localización y distribución de las PNPs continúa requiriendo técnicas de caracterización de alta resolución, los avances alcanzados han abierto nuevas posibilidades para el diseño de nanocomposites PNP@MOF con niveles de complejidad y funcionalidad sin precedentes.
Nanoplataformas multifuncionales para terapia combinada y teranóstica
Las nanoplataformas PNP@MOF han impulsado su aplicación en terapias combinadas y teranóstica gracias a sus propiedades plasmónicas, su elevada versatilidad estructural y la naturaleza porosa del MOF (Figura 4).[33] En particular, se han estudiado ampliamente en las terapias oncológicas TFT y TFD. Bajo irradiación lumínica, las PNPs convierten eficazmente la energía electromagnética en calor a través de su LSPR, permitiendo la generación de hipertermia localizada y la ablación tumoral. De manera complementaria, la matriz del MOF puede contener fotosensibilizadores y/o generar especies reactivas de oxígeno (ROS, sus siglas en inglés reactive oxygen species) a través de sus centros metálicos activos, facilitando la TFD.[61] Más recientemente, la combinación de ambas terapias (TFT y TFD) en una misma plataforma ha demostrado efectos terapéuticos sinérgicos, mejorando la eficacia del tratamiento, reduciendo las dosis necesarias y minimizando los efectos secundarios.[62] Asimismo, numerosos estudios in vivo han validado estas plataformas en modelos animales, donde se han observado importantes reducciones del volumen tumoral junto con una alta biocompatibilidad. Aunque persisten desafíos relacionados con la escalabilidad, reproducibilidad y evaluación toxicológica a largo plazo, estos resultados posicionan a los composites plasmónicos-MOF como candidatos prometedores para aplicaciones teranósticas.
Aparte de las terapias activadas por luz, las nanoplataformas PNP@MOF también se han propuesto recientemente como potenciadores de radioterapia, especialmente mediante la incorporación de elementos plasmónicos de alto número atómico, como el oro.[23,63]2363 Estas PNPs pueden amplificar el daño inducido por la radiación al aumentar la deposición local de energía y la generación de electrones secundarios, mientras que el MOF contribuye a su estabilización y adecuada distribución espacial. Esta estrategia resulta particularmente atractiva cuando se combina con otras modalidades terapéuticas, lo que permite mejorar aún más los resultados terapéuticos.
Por otro lado, este tipo de nanoplataformas facilitan el desarrollo de sistemas teranósticos, en los que diagnóstico y terapia se integran en un mismo material. Sus propiedades ópticas permiten aplicaciones en imagen fotoacústica, mientras que la incorporación de elementos de alto número atómico puede proporcionar contraste en tomografía computarizada (TC). Esta funcionalidad dual permite el seguimiento en tiempo real del tratamiento, mejorando su precisión y favoreciendo estrategias terapéuticas personalizadas.[34,64]3464
Considerando el rápido crecimiento de este campo, en esta sección se han seleccionado ejemplos representativos publicados en los últimos años, priorizando aquellos con estudios in vivo para ilustrar las principales estrategias terapéuticas y teranósticas de los nanocomposites PNP@MOF.
La mayoría de los sistemas reportados combinan las propiedades fototérmicas de las PNPs y la elevada porosidad, capacidad de carga y respuesta a estímulos del MOF. En este contexto, la quimioterapia combinada con TFT constituye una de las estrategias más exploradas. Como ejemplo representativo, las nanoestructuras tipo yolk–shell Au@ZIF-8[ y los nanocomposites de ZIF-8 con AuNPs o AuNRs mostraron una liberación eficiente de fármacos con respuesta a un estímulo externo (pH) junto con una elevada conversión fototérmica bajo NIR, dando lugar a notables efectos antitumorales sinérgicos e incluso a la eliminación completa del tumor in vivo empleando menores dosis de fármaco.[65-67]656667 Gao et al. desarrollaron nanocomposites basados en AuNRs y un Fe-MOF, AuNR@MIL-101(Fe)-NH2.[68] Estos composites, funcionalizados con nanoválvulas supramoleculares de carboxilatopillar[5]areno., permitieron una liberación controlada de fármacos activada por múltiples estímulos (pH, temperatura y Ca2+), combinada con TFT e imagen por TC. Los estudios tanto in vitro como in vivo demostraron una eficacia antitumoral superior a la obtenida mediante quimioterapia o TFT aislada. Otros sistemas más complejos, basados en arquitecturas core-shell que integran AuNRs, nanopartículas de sílica mesoporosa y DOX integraron quimioterapia, TFT e imagen multimodal, incluyendo resonancia magnética (RM), CT e imagen fotoacústica en una única nanoplataforma dirigida mediante la funcionalización superficial con ácido hialurónico, aprovechando su afinidad por receptores CD44 sobre-expresados en células tumorales. La acción sinérgica entre la liberación dirigida del fármaco y la TFT dio lugar a una elevada eficacia antitumoral en estudios in vitro e in vivo, demostrando además capacidades de imagen trimodal para terapia guiada por imagen.[57]
Otros ejemplos más recientes han explorado estrategias relacionadas con la radioterapia, como las heterouniones bimetálicas, AuNR@Mn/Ru-MOF, donde los AuNRs potencian la generación de ROS inducida por rayos X y la terapia radiodinámica, mientras que la liberación simultánea de Mn2+ activa respuestas inmunitarias antitumorales.[69] Gracias a la combinación de ambos mecanismos, estos nanocomposites mostraron una notable inhibición del crecimiento tumoral in vivo, evidenciando el interés de los nanocomposites PNP@MOF para integrar radioterapia e inmunoterapia en una misma plataforma.
Es importante destacar que diversos estudios han puesto de manifiesto el potencial teranóstico de PNP@MOF mediante la integración de imagen y terapia. Como muestra, las nanoestructuras AuNS@MIL-101-NH2(Fe) funcionalizadas con el péptido ZD2 como molécula diana permitieron el reconocimiento selectivo de células de cáncer de mama triple negativo (TNBC), integrando direccionamiento molecular, contraste MRI y TFT en una única plataforma teranóstica. Los estudios in vivo demostraron una elevada biocompatibilidad, un eficiente contraste T1 y una marcada eficacia fototérmica frente a células TNBC, evidenciando su potencial para el diagnóstico y tratamiento.[70] De manera similar, las nanoestructuras Au@MIL-88(Fe) mostraron una eficiente capacidad de imagen trimodal, TC/RM/fotoacústica, para la visualización precisa y no invasiva de gliomas.[71] Tanto los estudios in vitro como in vivo evidenciaron una baja citotoxicidad y un elevado contraste en las tres modalidades de imagen, proporcionando una alta sensibilidad, penetración y resolución espacial en el diagnóstico de tumores cerebrales.
Más allá de las estrategias quimio-fototérmicas, se han intensificado los esfuerzos dirigidos a incorporar mecanismos terapéuticos adicionales para superar la resistencia tumoral y la hipoxia. Podemos citar aquí el trabajo de Li et al. desarrollando sistemas basados en MOFs porfirínicos que incorporan AuNSs, los cuales combinan TFT, TFD y quimioterapia, contribuyendo a aliviar la hipoxia tumoral.[72] También, sistemas Au@ZIF-8 con nanocristales de Pt,[58] así como nanoshells octaédricos de Au crecidos sobre un MOF basado en Zr decorados con Pt,[59] utilizan la generación de O2 mediada por nanoenzimas para mejorar la eficacia de la TFD en condiciones hipóxicas. Estas nanoplataformas proporcionan además funcionalidades de imagen multimodal, incluyendo TC, RM, fluorescencia e imagen fotoacústica con prometedores resultados in vivo.
Fuera del ámbito oncológico, estos sistemas multifuncionales comienzan también a extenderse al tratamiento de enfermedades inflamatorias. En este sentido, Pan et al. desarrollaron una nanomedicina compuesta por un Zr-MOF integrado con nanopartículas de Au y Pt, puntos cuánticos y un recubrimiento de polidopamina.[73] El MOF con las nanopartículas de Pt actúa como fotocatalizador para la generación de hidrógeno, las AuNPs mejoran la separación de cargas mediante resonancia plasmónica superficial, la polidopamina proporciona capacidad fototérmica y los puntos cuánticos de perovskita funcionan como sondas fluorescentes. La combinación sinérgica de TFT y terapia basada en hidrógeno permitió reducir significativamente la progresión de la artritis reumatoide en modelos animales, ampliando el campo de aplicación de los composites plasmónicos-MOF hacia enfermedades inflamatorias.
Conclusiones
Los nanocomposites PNP-MOFs han evolucionado desde simples sistemas de liberación de fármacos o sistemas utilizados en aplicaciones (foto)catalíticas y detección, hacia nanoplataformas multifuncionales altamente integradas, capaces de combinar terapia, respuesta a estímulos específicos e imagen multimodal en un único sistema. No obstante, a pesar de los prometedores resultados de las primeras pruebas de concepto, persisten importantes desafíos relacionados con la complejidad sintética, la estabilidad coloidal/química en entornos biológicos, la reproducibilidad y/o la traslación clínica, aspectos que deberán abordarse en futuros desarrollos.
Agradecimientos
Las autoras agradecen el apoyo financiero de los proyectos regionales CMOFs4water-CM (TEC-2024/ECO-332, programa “Tecnologías2024”) financiado por la Comunidad de Madrid y HUB MADRID+VUELA SOSTENIBLE (59/180948.9/23), financiado por la Comunidad de Madrid y cofinanciado por la Unión Europea a través de la convocatoria de “Ayudas para el impulso de la colaboración público-privada en I+D+i mediante proyectos en cooperación de impacto regional”.
